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KRAS 是人类最常见的致癌突变之一，尤其是在胰腺导管腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）中。

KRAS 参与多种分子途径来促进肿瘤发生，例如RAF/MEK/ERK（MAPK）和PI3K/T通路。一度， KRAS 被誉为不可成药靶点，而近年来FDA已经获批两款小分子药物sotorasib和adagrasib用于靶向 KRAS G12C突变，宣告了人类在 KRAS 突变上的初步胜利。

不过好景不长。 从临床表现来看， KRAS 抑制剂（KRASi）的耐药来得既快又猛，几乎避无可避。 这主要是由于代偿途径的激活，例如表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、极光酶A（AURKA）、SOS1；又或者是获得了 KRAS 、 NRAS 、 BRAF 、 EGFR 或 FGFR2 等新突变。

……好吧，这网漏得实在是有点太多了，一个一个洞来补有点不现实。

今日，《科学》杂志发表的一篇论文中，贝勒医学院和MD安德森癌症中心团队选择了另一个角度，解开了 KRAS 的耐药大网。

蛋白质稳态网络是肿瘤生长所必须的，研究者们研究了 KRAS 如何调节蛋白质平衡，并发现了蛋白质稳态绕过对 KRAS 的依赖性的核心——IRE1α。IRE1α介导的蛋白质停滞重编程是促进KRAS-MAPK抑制耐药的关键机制，靶向IRE1α即可击破重新建立的蛋白质稳态网络，破解KRASi耐药。

蛋白质稳态是肿瘤生长所必需的，各种治疗方法一般会破坏蛋白质平衡，如何从混乱的蛋白质稳态网络中存活下来，就是癌细胞获得耐药性的关键。

细胞自有一套监控蛋白质稳态的工具，例如针对胞质蛋白的热休克反应（HSR）和针对内质网（ER）中跨膜/分泌蛋白的 未折叠蛋白反应（UPR） 。

UPR的激活由IRE1α、ATF6、PERK介导， IRE1α 是三兄弟中最古老最保守的成员，它通过寡聚化和反式自磷酸化激活内部的核糖核酸酶结构域，促进 XBP1 剪接和表达。

传统上认为， RAS 突变在肺恶性细胞的癌变中，会通过内质网应激来诱导UPR。有遗传筛选研究结果显示， 在酵母中 RAS 突变和IRE1α之间存在合成致死效应 。

在本研究中，研究者们发现， 抑制 KRAS 会通过抑制HSF1和IRE1α导致胞质和内质网的蛋白质质量控制机制双双失效。但癌细胞发生KRASi耐药后，可通过与内质网应激无关的非常规磷酸化机制恢复IRE1α功能，并因此绕过蛋白质稳态对 KRAS 的依赖，获得耐药抵抗。

进一步分析找到了这个过程中IRE1α与自磷酸化不同的四个磷酸化位点， 这些位点的磷酸化能够有效阻止IRE1α与SEL1L/HRD1 E3连接酶复合物的结合，从而降低IRE1α的泛素化依赖性降解 。

也就是说， 这些磷酸化位点就是KRASi多种耐药途径的必经之路，是蛋白质稳态网络的关键“守门人”，破坏它们，就能掐住KRASi耐药的命脉 。

在实验中，研究者发现， 使用IRE1α抑制剂ORIN1001能够显著增加sotorasib/trametinib对KRAS G12C驱动的肺癌或胰腺癌PDX模型的疗效 。 ORIN1001是一种高度特异性的IRE1α抑制剂，在1期临床研究（NCT03950570）中显示出了一定的安全性和耐受性。

抑制IRE1α显著增加了KRASi的疗效

本研究揭示了致癌信号和蛋白质质量控制机制之间的直接互作，解释了抑制KRAS后的蛋白质稳态调节。后续应当进一步调查IRE1α参与的KRASi耐药在实际的患者中的占比，以确定下一步的研究方向。

参考资料：

[1]Xiangdong Lv et al. ,Modulation of the proteostasis network promotes tumor resistance to oncogenic KRAS inhibitors.Science381,eabn4180(2023).DOI:10.1126/science.abn4180

本文作者丨代丝雨